《自然·衰老》：上海交大团队破解小胶质细胞“油腻”之谜，有望开启阿尔茨海默病防治新方向！

我们知道，小胶质细胞是中枢神经系统中的主要免疫细胞。在阿尔茨海默病（AD）进程中，小胶质细胞常处于过度激活状态，而这些过度激活的小胶质细胞通常会表现出脂质积累现象。

既往研究显示，小胶质细胞脂质积累与活性氧升高、促炎因子释放，以及吞噬功能受损密切相关，进而加剧AD相关神经炎症。但是截至目前，导致小胶质细胞中脂质积累的原因，还不清楚。

近期，上海交通大学医学院附属第一人民医院王宏林团队发表了一项重要研究成果，他们就发现了一个影响小胶质细胞脂质代谢，加剧AD神经炎症的关键靶点，即过氧化物酶体中调控脂肪酸β-氧化的关键酶—MFE-2。

具体来说，研究人员先是在AD患者和AD小鼠大脑的小胶质细胞中观察到MFE-2表达显著下调的现象。随后通过构建小胶质细胞特异性MFE-2敲除AD小鼠，研究人员发现，MFE-2缺失会导致小胶质细胞持续活化，加剧神经炎症和Aβ沉积。

进一步机制上，研究人员发现，MFE-2缺失会导致小胶质细胞产生过多的花生四烯酸、线粒体活性氧和促炎性细胞因子，进而导致脂质积累、线粒体功能障碍和炎症反应，最终促使小胶质细胞向持续的促炎状态转变，加速AD病理进展。

更重要的是，研究人员还筛选出了一个能与MFE-2结合的化合物3-O-环己烷羰基-11-酮基-β-乳香酸（CKBA）。CKBA能穿透血脑屏障，与MFE-2结合后可以抑制其降解，从而恢复MFE-2水平，改善AD病理。

研究发表在《自然·衰老》上[1]。

为了找出小胶质细胞中与脂质代谢相关的基因特征，研究人员分析了老年小鼠大脑中不同脂滴含量的小胶质细胞的基因表达谱，结果发现，在富含脂滴的小胶质细胞中，脂肪酸β-氧化通路出现了显著上调。其中，编码调控脂肪酸β-氧化的关键酶—MFE-2的基因Hsd17b4表达明显升高。鉴于MFE-2可介导超长链脂肪酸（VLCFAs）、支链脂肪酸的α-氧化和分解，这一结果提示，MFE-2可能在维持小胶质细胞脂质代谢稳态中发挥关键作用。

进一步，为了观察AD中小胶质细胞的脂质积累是否与MFE-2有关，研究人员分析了 MFE-2在AD患者和AD小鼠脑组织中的表达情况。

结果发现，MFE-2在AD患者和AD小鼠大脑的小胶质细胞中表达显著下调，尤其是在AD小鼠中，那些围绕在淀粉样斑块周围的活化小胶质细胞，其MFE-2蛋白和RNA水平均出现了明显下降。这提示，MFE-2表达下调与小胶质细胞的活化状态相关，可能是AD病理过程中的一个普遍特征。

随后通过构建小胶质细胞特异性MFE-2敲除AD小鼠，研究人员发现，MFE-2缺失会导致小胶质细胞持续活化，加剧神经炎症和Aβ沉积，引发小鼠记忆功能障碍。

接下来的单细胞RNA测序、代谢组学等一系列实验进一步证实，在机制上，MFE-2缺失会导致小胶质细胞产生过多的花生四烯酸（过氧化物酶体β-氧化受阻的结果）、线粒体活性氧和促炎性细胞因子，进而导致脂质积累、线粒体功能障碍和炎症反应，最终促使小胶质细胞向持续的促炎状态转变，加速AD病理进展。

最后，为了验证MFE-2靶点的临床价值，研究人员试图寻找能够靶向MFE-2的小分子化合物，最终经过层层筛选，研究人员找到了一个能与MFE-2直接结合的化合物CKBA。

CKBA能穿通血脑屏障，与MFE-2特异性结合后，并不会影响其蛋白活性，而是通过减少MFE-2的泛素化修饰，阻止其降解，进而恢复MFE-2水平。接下来的小鼠实验证实，口服CKBA可显著改善AD小鼠记忆障碍，减轻小鼠大脑小胶质细胞的活化程度（CD68表达下降），减少淀粉样斑块的沉积，改善小鼠AD病理。

总之，该研究首次揭示了导致小胶质细胞脂质代谢异常，加剧AD神经炎症的关键靶点，并找到了一个针对该靶点的有效化合物。这一结果不仅为AD治疗提供了全新的代谢干预策略，也为AD防治提供了新的科学依据和潜在药物方向。

参考文献：

[1]Gao, M., Bai, J., Lou, F. et al. Loss of MFE-2 impairs microglial lipid homeostasis and drives neuroinflammation in Alzheimer’s pathogenesis. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-025-00976-1